（来源：动脉新医药）
在抗体药物偶联物（ADC）与细胞治疗光芒四射的今天，小分子药物是否已黯然失色？
答案恰恰相反。精准化、智能化的新一代小分子药物，正以全新的机制和更强的靶向能力，展现出能量。
中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员马大为指出，小分子靶向药物仍是解决肿瘤耐药问题的核心路径之一。其团队通过创新共价位点设计，成功开发出第四代EGFR抑制剂，在动物模型中显示出优于对照药物的疗效与良好成药性，为克服耐药机制提供了新思路。
科学的突破需回归临床价值。在此背景下，浙江海正药业与深圳艾欣达伟近日宣布就广谱靶向小分子偶联药物HSE-001（AST-3424）达成独家授权合作，双方将基于AKR1C3酶活化平台共同推进更多新药研发，力图为更多癌症晚期患者提供治疗选择。
小分子偶联药物以其低免疫原性、高组织穿透性和可控成本等优势，有望成为精准医疗的新赛道。
01.
小分子药物研发在于“精准设计”
马大为介绍，其团队通过共价位点创新设计，成功开发出一种新型第四代EGFR抑制剂。这一设计巧思，犹如为锁死的靶点找到了一把全新的钥匙。
临床前研究数据显示，该候选化合物在体内外均表现出优异的药理活性和抗肿瘤效果。在动物模型中，50毫克剂量的药效与对照药物100毫克剂量相当，甚至更优。同时，该化合物展现出良好的成药性，半衰期约5小时，成药性高。这不仅是一款新药的进展，更展示了绕过现有耐药机制的研发思路。
同样的思路被应用于FGFR抑制剂研发。FGFR2是胆管癌等实体瘤的关键驱动基因，但现有药物因对FGFR1和FGFR4缺乏选择性，易引发高磷血症、干眼症等副作用。
若另辟蹊径，通过AI模拟蛋白动态结构，捕捉到FGFR2与FGFR1在结构灵活性上的微妙差异，并据此“量体裁衣”，可以由此设计出高选择性抑制剂。马大为介绍，在动物模型中，新药活性和安全性优于参照化合物，半衰期近两天，血药浓度平稳，且眼球分布低，从而显著减少了副作用。
这种从静态结构分析到动态构象模拟的跨越，标志着小分子药物设计进入了“AI赋能”的新阶段。
有了上游设计的“巧思”，又要如何验证价值，使得研发逻辑进一步落地生根、发芽开花？
答案很简单——以临床需求为导向。中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院荣誉院长、首席专家、主任医师秦叔逵看到了中国肝癌治疗的迫切需求。
“肝癌在中国五年生存率仅14%，晚期患者后线治疗缺乏有效方案。AST-3424的Ⅱ期临床数据显示，三线治疗患者中位总生存期达10.8个月，疾病控制率60%，且安全性良好，这为晚期肝癌患者提供了新的希望。”秦叔逵强调，与欧美国家主要由丙型肝炎或脂肪肝引发不同，中国的肝癌多与乙型肝炎病毒等因素相关，在分子病理和临床表现上具有独特性。以临床价值为导向的药物创新，是推动中国肿瘤治疗进步的关键。
尽管免疫治疗为一线治疗带来了希望，但一旦失效，患者往往陷入无药可用的困境。晚期患者后线治疗选择匮乏，成为拉低生存率的主因。
SMDC或许能提供新解法。与当前大热的ADC药物相比，SMDC以小分子靶向配体替代抗体，具有免疫原性低、生产成本可控、组织穿透性更强等优势。
据介绍，AST-3424的二期临床试验入组患者多数经历过二线以上治疗失败，数据显示，客观缓解率（ORR）达60%，中位总生存期（OS）达10.8个月。
这种策略在全球范围早已受到青睐，例如已获批的放射性小分子偶联药物Pluvicto，同样证明了小分子平台技术在精准医疗中的强大生命力。诺华也正在探索Pluvicto在激素敏感性前列腺癌、少转移前列腺癌等更早期阶段的应用，并开展联用研究。
02.
中国药企如何实现“另道超车”？
科学设计与临床价值，最终需要在全球市场中兑现其价值。
“中国创新药企已从‘跟跑’转向‘并跑’，下一步的关键在于全球化布局。First-in-class（FIC）才是中国创新药‘出海’唯一通行证。”俄罗斯工程院外籍院士、Clinchoice昆翎联合创始人、兴湾生物首席科学家张丹的观点一针见血，当前的市场现象表明，中国药企正从被动接受技术转让，转向主动进行全球范围内的资产整合与输出。
他分析，美国Hatch-Waxman法案给予小分子最长7年专利补偿和数据保护，欧盟、日本亦有类似制度，只有FIC才能享受独占红利。
“First-in-Class药物的核心不仅是技术领先，更要具备全球专利保护能力和市场独占期策略。”张丹建议，海正与艾欣达伟依托上海临床资源与产业链优势，快速推进AST-3424的国际多中心临床研究。“SMDC把抗体换成小分子，成本低、无免疫毒性、易放大，是‘另道’超车ADC的黄金赛道。”
全球范围内尚未有SMDC药物大规模上市，国内外企业几乎处于同一起跑线，SMDC也为解决“后免疫治疗时代”的临床需求提供了新路径。
“SMDC还可适配多种化疗药物，为‘老药新用’提供技术支撑。”段建新举例称，AST-3424基于AKR1C3酶激活机制，仅在肿瘤细胞内释放细胞毒性药物，实现“精准杀伤”。在克服肿瘤异质性和抑制肿瘤微环境方面，SMDC同样展现出额外潜力，这也为其与免疫疗法的联合提供了依据。
海正药业研发中心副总经理周厚江进一步补充称，SMDC与海正药业重点布局的“合成致死”机制药物可形成互补。“未来我们将探索联合用药方案，覆盖更广泛的肿瘤适应症，包括胰腺癌、白血病等难治性疾病。”
但创新药的成长之路从不平坦，如SMDC药物需要更大样本的三期临床试验来最终验证其有效性和安全性，并且需要在生产工艺、质量控制等方面做到严格把控。
海正药业董事长肖卫红强调，此次合作是海正重返中国制药第一梯队的重要一步。“HSE-001作为公司引进编号‘001’的首个创新药，不仅代表全新的起点，也为海正注入了新的研发动能。我们高度认可艾欣达伟在SMDC技术平台方面的创新能力和科学积累，相信双方优势互补，能够高效推进该项目的临床研究和商业化进程。”
市场关注的是，通过小分子偶联药物，海正药业能否再次伟大，这还有待进一步检验。但随着精准医疗理念的深入和平台技术的成熟，小分子偶联药物焕发新生机已成为现实。
一个认知正在更新，SMDC不是ADC的备胎，或是另一条高速公路。不是简单的化学修饰，而是基于靶点机制、结构生物学和临床需求的系统化创新。
